Bereits am 14. Juli 1933 wurde das „Gesetz zur Verhütung erbkranken Nachwuchses“ beschlossen, es trat am 1. Januar 1934 in Kraft. In der Folge wurden in Mainkofen bis 1945 mehr als 500 Zwangssterlilisationen an wehrlosen Jugendlichen und Erwachsenen durchgeführt. Insgesamt sind im Deutschen Reich über 350000 Menschen gegen ihren Willen unfruchtbar gemacht worden.

Mit der Aktion T4, benannt nach dem Sitz der Organisationszentrale in der Tiergartenstraße 4 in Berlin, begann 1940 die erste Phase planmäßig durchgeführter Tötungen schwer kranker Menschen. Anhand der Meldebögen aus den Heil- und Pflegeanstalten entschieden Gutachter darüber, ob der oder die Betroffene in der Gaskammer einer der sechs reichsweit eingerichteten Tötungsanstalten ermordet werden sollte. In die Tötungsanstalt Schloss Hartheim bei Linz wurden nach heutigem Wissensstand zwischen 28. Oktober 1940 und 4. Juli 1941 in fünf Transporten 606 Patienten aus Mainkofen verlegt und 604 davon getötet. Die geheime Reichssache T4 wurde aufgrund zunehmender Kritik, insbesondere durch die Predigt des Münsteraner Bischofs Clemens August Graf von Galen am 3. August 1941, am 24. August 1941 eingestellt.
Auszug aus der Predigt vom 3. August 1941:

Andächtige Christen! In dem am 6. Juli dieses Jahres in allen katholischen Kirchen Deutschlands verlesenen gemeinsamen Hirtenbrief der deutschen Bischöfe vom 26. Juni 1941 heißt es unter anderem: „Gewiss gibt es nach der katholischen Sittenlehre positive Gebote, die nicht mehr verpflichten, wenn ihre Erfüllung mit allzu großen Schwierigkeiten verbunden wäre. Es gibt aber auch heilige Gewissensverpflichtungen, von denen niemand uns befreien kann, die wir erfüllen müssen, koste es, was es wolle, koste es uns selbst das Leben: Nie, unter keinen Umständen darf der Mensch außerhalb des Krieges und der gerechten Notwehr einen Unschuldigen töten.“ Ich hatte schon am 6. Juli Veranlassung, diesen Worten des gemeinsamen Hirtenbriefes folgende Erläuterung hinzuzufügen: “Seit einigen Monaten hören wir Berichte, dass aus Heil- und Pflegeanstalten für Geisteskranke auf Anordnung von Berlin Pfleglinge, die schon länger krank sind und vielleicht unheilbar erscheinen, zwangsweise abgeführt werden. Regelmäßig erhalten dann die Angehörigen nach kurzer Zeit die Mitteilung, der Kranke sei verstorben, die Leiche sei verbrannt, die Asche könne abgeliefert werden. Allgemein herrscht der an Sicherheit grenzende Verdacht, dass diese zahlreichen unerwarteten Todesfälle von Geisteskranken nicht von selbst eintreten, sondern absichtlich herbeigeführt werden, dass man dabei jener Lehre folgt, die behauptet, man dürfe sogenanntes lebensunwertes Leben vernichten, also unschuldige Menschen töten, wenn man meint, ihr Leben sei für Volk und Staat nichts mehr wert. Eine furchtbare Lehre, die die Ermordung Unschuldiger rechtfertigen will, die die gewaltsame Tötung der nicht mehr arbeitsfähigen Invaliden, Krüppel, unheilbar Kranken, Altersschwachen grundsätzlich freigibt!“ Wie ich zuverlässig erfahren habe, werden jetzt auch in den Heil- und Pflegeanstalten der Provinz Westfalen Listen aufgestellt von solchen Pfleglingen, die als sogenannte unproduktive’ Volksgenossen abtransportiert und in kurzer Zeit ums Leben gebracht werden sollen. Aus der Anstalt Marienthal bei Münster ist im Laufe dieser Woche der erste Transport abgegangen!
(Euthanasiepredigt vom 3.August 1941 des Bischof von Münster Clemens August von Galen)

In der zweiten Phase desnationalsozialistischen Euthanasie-Programms wurde dezentral in den Anstalten und Heimen durch Überdosierung von Medikamenten, Nichtbehandlungen von Krankheiten, Kälte und Hunger getötet. In Mainkofen kam der sogenannte „Bayerische Hungerkosterlass“ vom 30. November 1942 zur Anwendung. Durch eine völlig fleisch- und fettlose Ernährung tötete man 762 Patienten in wenigen Monaten durch Entkräftung – man ließ sie verhungern

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